項(xiàng)目名稱(chēng)

基因電路預(yù)警、診斷及治療腫瘤/心腦血管疾病技術(shù)

立項(xiàng)的背景和意義

基因電路為實(shí)現(xiàn)快速、準(zhǔn)確地診斷與治療癌癥等疑難疾病將開(kāi)辟了新的方法和市場(chǎng)化。本項(xiàng)目將基因電路首次用于肺癌、乳腺癌及心腦血管疾病的預(yù)警、監(jiān)測(cè)與治療中。市場(chǎng)現(xiàn)實(shí)需求處于萌芽及起步階段。由于人們生活水平的提高及食物結(jié)構(gòu)不完善等因素，目前市場(chǎng)發(fā)展空間很大，發(fā)展前景廣闊。(具體可見(jiàn)市場(chǎng)分析部分)

現(xiàn)有能力：完成了實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)研究，并正在探索臨床驗(yàn)證。

發(fā)展?jié)摿Γ罕卷?xiàng)目是一項(xiàng)具有國(guó)際前沿的電子學(xué)與生命科學(xué)交叉學(xué)科新技術(shù)，具有非常好的市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Α?span>

國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)、產(chǎn)品市場(chǎng)容量分析

隨著基因工程、分子生物學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)的不斷進(jìn)步，九十年代以后不管是在單元電路還是細(xì)胞間通信方面人工基因電路都有了長(zhǎng)足的進(jìn)步（如圖1所示，本項(xiàng)目組設(shè)計(jì)了利用耦合機(jī)制和外部控制手段實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間repressilator 同步的基因電路）。人工基因電路的誕生，為癌癥、腦卒中的預(yù)警、診斷及治療一種全新的方法，屬于目前正新興的系統(tǒng)生物信息學(xué)范疇。

圖1  細(xì)胞間repressilator同步電路示意圖

分析癌癥、腦血管組織細(xì)胞，預(yù)處理保護(hù)的機(jī)制，尋找和發(fā)現(xiàn)新的抗癌癥、腦血管病和逆轉(zhuǎn)再塑的生物活性分子及其作用途徑，提供內(nèi)防治的藥物開(kāi)發(fā)提供新策略，發(fā)展細(xì)胞內(nèi)基因和生物活性物質(zhì)的運(yùn)載體系，已經(jīng)在環(huán)境、制藥、能源、醫(yī)學(xué)等方面開(kāi)始了一系列里程碑式的嘗試，并且取得了成果。

圖2 OR-Gate1和OR-Gate2的門(mén)結(jié)構(gòu)    圖3三種條件下的BioSpice動(dòng)力學(xué)仿真

a) CEA, Threshold = 5000 U/L; (b) CA125, Threshold = 30000 U/L;

(c) CA153, Threshold = 25000 U/0L

目前已經(jīng)構(gòu)建的單元電路有數(shù)字的與門(mén)、與非門(mén)、加法器以及模擬的振蕩子、反向放大器等（如圖2, 3所示）。通過(guò)將這些基本的單元電路組合起來(lái)，可以構(gòu)建更為復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)。basu利用五個(gè)非門(mén)和一個(gè)與門(mén)構(gòu)建的邊界檢測(cè)電路，可以檢測(cè)環(huán)境中AHL濃度，當(dāng)環(huán)境內(nèi)AHL濃度處于某特定范圍內(nèi)時(shí)，熒光蛋白便會(huì)發(fā)光報(bào)告。通過(guò)改變特定基因單元的動(dòng)力學(xué)特性，比如核糖體結(jié)合位點(diǎn)的效率或DNA與蛋白的結(jié)合力，可以調(diào)整檢測(cè)的邊界，開(kāi)啟了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)處理的先河。AHL信號(hào)分子可以由自然界中存在的生物產(chǎn)生或者由細(xì)菌宿主規(guī)劃細(xì)胞，使其分泌此種信號(hào)分子執(zhí)行細(xì)胞間通信。AHL從外界自由擴(kuò)散入細(xì)胞后，結(jié)合到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的luxR蛋白，生成一種聚合物。此種聚合物對(duì)與DNA結(jié)合后，可以誘導(dǎo)luxP(R)啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。luxP啟動(dòng)X基因的表達(dá)，luxR啟動(dòng)Y基因的表達(dá)，X和Y蛋白對(duì)各自下游的啟動(dòng)子起抑制作用。這里，與DNA結(jié)合的抑制蛋白X,Y,W,Z及它們的啟動(dòng)子都是經(jīng)過(guò)仔細(xì)篩選以執(zhí)行預(yù)期的動(dòng)力學(xué)特性。電路的下半部分，即從X蛋白開(kāi)始的部分，決定了可接受的AHL濃度范圍的下邊界，而電路的上半部分，即從Y蛋白開(kāi)始的部分，決定了上邊界。如果AHL的濃度處于此范圍內(nèi)，綠色熒光蛋白便會(huì)發(fā)光，并且可檢測(cè)到。在對(duì)此電路的分析和對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的描述中，說(shuō)明了通過(guò)改變特定電路單元的動(dòng)力學(xué)特性，可以調(diào)整邊界值，比如RBS效率，或者抑制蛋白，或者誘導(dǎo)蛋白與操作子的結(jié)合力。

以上所描述的這些生物信息學(xué)技術(shù)，都是屬?lài)?guó)際前沿新型技術(shù)，對(duì)于目前困擾行業(yè)的重大疾病的預(yù)警、診斷和治療，都具有目前使用的傳統(tǒng)生物學(xué)治療方法不可比擬的優(yōu)越性，能宣示強(qiáng)大的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。同樣也會(huì)具有強(qiáng)大的醫(yī)學(xué)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

北京航空航天大學(xué)項(xiàng)目組，在人工基因電路的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)理論、腫瘤、腦血管及老年癡呆等應(yīng)用研究方面，都取得了可喜的成績(jī)，在國(guó)際和國(guó)內(nèi)上具有一定的領(lǐng)先成果，尤其在癌癥、腦卒中的預(yù)警、診斷及治療方面，有為臨床應(yīng)用及開(kāi)發(fā)市場(chǎng)方面，具有值得盡快積極進(jìn)行市場(chǎng)開(kāi)發(fā)，且有強(qiáng)大競(jìng)爭(zhēng)力的重要成果和產(chǎn)品。

20世紀(jì)對(duì)癌癥的傳統(tǒng)療法，主要還是以外科手術(shù)、放射線治療及化學(xué)治療為主。20世紀(jì)末的抗癌藥物，因?yàn)榛蛑亟M技術(shù)于1973年的發(fā)明，造成基因工程蛋白質(zhì)藥物的蓬

勃發(fā)展，蛋白質(zhì)癌癥藥物的發(fā)展也隨新技術(shù)的開(kāi)發(fā)而進(jìn)入了新的時(shí)代；其中成功研發(fā)上市的藥物有細(xì)胞激素類(lèi)藥物、治療用擬人單株抗體等。

21世紀(jì)最具有潛力的治療癌癥新技術(shù)，將是以基因?yàn)橹鬏S的治療方式。基因治療的應(yīng)用趨勢(shì)歸納如下：

導(dǎo)入正常基因基因治療；反義核苷酸鏈；利用自殺基因；主要組織兼容性復(fù)合全群抗原的基因療法；細(xì)胞激素基因治療。

基因疫苗，可以說(shuō)是傳統(tǒng)疫苗的新一代技術(shù)，特別針對(duì)癌細(xì)胞的特殊抗原基因，籍以轉(zhuǎn)譯成抗原勝肽，刺激人體對(duì)此抗原的專(zhuān)一性免疫反應(yīng)，基因疫苗的基因傳遞系統(tǒng)，在目前最常用得到為Vical所擁有的裸DNA傳遞技術(shù)，DNA以無(wú)封裝的方式打入肌肉細(xì)胞內(nèi)，刺激免疫系統(tǒng)中的樹(shù)狀細(xì)胞誘導(dǎo)免疫方式。

科學(xué)家對(duì)基因?qū)W的操作逐漸成熟，跨國(guó)際合作的人類(lèi)基因組計(jì)劃也即將完成，癌癥治療藥物的研發(fā)將以基因藥物為主流。目前尚無(wú)此類(lèi)藥物成功上市，但是從NIH的統(tǒng)計(jì)資料來(lái)看，癌癥的基因治療將會(huì)領(lǐng)先其他遺傳性疾病的基因治療而首先推出上市。現(xiàn)在所有癌癥將可利用新的基因技術(shù)，得到有效的控制及治療，使人類(lèi)不再受到癌癥的威脅。

基因電路預(yù)警、診斷及治療腫瘤及心腦血管等頭號(hào)疾病技術(shù)，屬?lài)?guó)際前沿性高新醫(yī)療科技技術(shù)。誰(shuí)在應(yīng)用領(lǐng)域取得先機(jī)，誰(shuí)就有可能優(yōu)先發(fā)展本國(guó)的領(lǐng)域科技，并使國(guó)人優(yōu)先享用該技術(shù)，提高生命質(zhì)量及生命周期。同時(shí)盡早開(kāi)發(fā)國(guó)際、國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，也能從市場(chǎng)上受益。

主要充分發(fā)揮這些前所未有的優(yōu)勢(shì)，就能迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，100%地超過(guò)現(xiàn)有的傳統(tǒng)技術(shù)。投入市場(chǎng)的速度和規(guī)模的擴(kuò)大，當(dāng)然正是占領(lǐng)市場(chǎng)的重要因素。盡管其它競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，學(xué)會(huì)我們的技術(shù)需要一段過(guò)程，但我們還是要盡可能開(kāi)足馬力，不斷將市場(chǎng)獲得率最大化。不過(guò)我們更重要的是注重社會(huì)效益，以人民的生命健康為最大的追求目標(biāo)，絕不能象其它行業(yè)那樣，一味地只追求經(jīng)濟(jì)利益。

市場(chǎng)容量方面：大家知道腫瘤及心腦血管等疾病，已成為當(dāng)今人類(lèi)健康的頭號(hào)殺手。癌癥與心血管疾病也躍升為20世紀(jì)末以來(lái)的主要死亡原因，市場(chǎng)容量當(dāng)然也相當(dāng)嚴(yán)峻。

我國(guó)每6分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每七到八人中就有一人死于癌癥。未來(lái)10年，中國(guó)的癌癥發(fā)病率與死亡率仍將繼續(xù)攀升。從“癌癥縣”到“癌癥村”，中國(guó)腫瘤發(fā)病的歷史與地理坐標(biāo)背后，是社會(huì)發(fā)展與生活方式數(shù)十年變遷帶來(lái)的癌癥高發(fā)態(tài)勢(shì)。WHO稱(chēng)全球癌癥患者每年新增1400多萬(wàn)。

同樣，心腦血管病人的數(shù)量也在顯著攀升。預(yù)防、預(yù)警及醫(yī)療情況，目前仍有日益嚴(yán)峻的態(tài)勢(shì)，且有年輕化傾向，給家庭和社會(huì)造成巨大的負(fù)擔(dān)。專(zhuān)就目前中國(guó)腦血管疾病中代表性的腦卒中發(fā)生率正以每年8.7％的速率上升，病后存活的殘障率高達(dá)75%。全球有超過(guò)5000萬(wàn)的存活者，其中1/5以上的存活者將在5年繼發(fā)腦卒中，僅在美國(guó)估計(jì)就有500~600萬(wàn)的腦卒中存活者，其中15%~30%的存活者有終身殘疾，20%的存活者在腦卒中發(fā)作后3個(gè)月內(nèi)需要住院治療。而由于飲食結(jié)構(gòu)的變化及社會(huì)老齡化，腦血管病的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)。

     博士學(xué)位（doctor degree）  1998.09-2001.09 中國(guó)   華中科技大學(xué)  微電子學(xué)與固體電子學(xué)